En tant qu'hormone composée de 33 acides aminés, le GLP-2 est un peptide codé à l'extrémité carboxyterminale de la séquence du GLP-1 dans le gène précurseur. Depuis que le GLP-2 a été initialement signalé pour stimuler la croissance intestinale, il existe un grand intérêt pour ses utilisations thérapeutiques potentielles dans le traitement de maladies telles que le syndrome d'intestin court (SIC), dans lequel une grande section de l'intestin est perdue en raison d'une résection intestinale.
Analogues de GLP-2 pour usage thérapeutique
Cependant, la courte demi-vie du GLP-2 natif nécessite une perfusion continue, limitant ainsi son utilisation comme agent thérapeutique. Pour résoudre ce problème, de nouveaux agents de GLP-2 ont été développés, dont l'un est déjà disponible commercialement (teduglutide), et d'autres (apraglutide et glepaglutide) sont en phase avancée de développement clinique.
Fig. Séquence de GLP-2 et d'analogues de GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
L'ingrédient actif du teduglutide est le [gly2]-hGLP-2, un agoniste recombinant du GLP-2R basé sur l'hormone naturelle à 33 acides aminés. Le teduglutide a été développé par Shire (maintenant acquis par Takeda) et approuvé pour traiter le Syndrome de l'Intestin Court (SIC) sous les noms de marque Gattex (États-Unis, FDA) et Revestive (Europe, EMA). Le peptide est conçu avec une seule mutation d'acide aminé au niveau du terminus N (en remplaçant la glycine en position 2 par de l'alanine), ce qui le rend moins susceptible de se dégrader par la DPP-4 et prolonge sa demi-vie à environ 2 heures.
Glepaglutide
Le Glepaglutide (ZP1848), avec la séquence [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, est un peptide de 39 acides aminés hautement puissant et sélectif pour le GLP-2. Zealand Pharma a développé le gepaglutide en utilisant diverses stratégies de conception de peptides. Ces stratégies incluent i) l'ajout de six résidus de lysine à l'extrémité C-terminale pour modifier l'état de charge, ce qui affecte la solubilité et les propriétés physicochimiques ; ii) la substitution de quatre résidus par de l'alanine dans la région reliant les sites de liaison des sept domaines transmembranaires aux résidus de liaison du domaine structural extracellulaire ; iii) la région N-terminale est modifiée et optimisée avec cinq changements pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques et d'efficacité.
Apraglutide
L'apraglutide (avec le nom de code FE 203799) a été initialement découvert par Ferring Pharmaceuticals. L'acide aminé du peptide GLP-2 natif est substitué ou modifié aux positions 2, 10, 11, 16 et en terminale C pour produire l'apraglutide avec la séquence ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). En détail, les positions 2 et 10 du GLP-2 sont substituées par glycine et norléucine ; la position 11 est substituée hydrophobiquement par la D-phénylalanine ; la position 16 par la leucine et enfin une modification d'amidation en terminale C.
Elsiglutide
La séquence d'un analogue de peptide GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), est [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Il est associé à un autre composé GLP-2 développé par Zeeland Pharma. L'Elsiglutide est développé pour le traitement de la diarrhée induite par la chimiothérapie.
Yaohai Bio-Pharma Offre une Solution CDMO Intégrée pour le GLP-2
Pipeline d'analogues de GLP-2
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Nom Générique
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Nom de marque / Nom alternatif
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Système d'Expression
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Indications
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Fabricant
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Dernier stade
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Teduglutide
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Syndrome du petit intestin court (SBS), syndromes de malabsorption
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Shire, Takeda
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Approuvé
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Glepaglutide
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ZP-1848, à action prolongée, 39AA
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Mise à jour en attente
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maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome du grêle court, maladie rénale
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Zealand Pharma
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Soumettre pour approbation, Phase III
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HM-15912
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Protéine couplée à Fc, conjugaison chimique
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Mise à jour en attente
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Syndrome du grêle court (SBS)
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Hanmi Pharmaceutical
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Phase II
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SHP-681
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Protéine de fusion Fc, Analogue de GLP-2-Fusion avec Fc, TAK-681, SHP 681
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Mise à jour en attente
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Syndrome du grêle court (SBS)
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Shire, Takeda
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Phase I
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Teduglutide Recombinant
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Ted, PJ009
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Mise à jour en attente
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Syndrome du grêle court (SBS)
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Chongqing Paijin Biotechnology
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Phase I
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GX-G8
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GLP-2 à action prolongée, Genexine
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Mise à jour en attente
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Syndrome du grêle court (SBS)
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Genexine, Inc.
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Phase I
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Apraglutide
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FE-203799, FE 203799
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peptides synthétiques
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Syndrome du grêle court (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Phase III
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Dapiglutide
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ZP-7570
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peptides synthétiques
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Obèse, Syndrome d'intestin court (SIC)
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Zealand Pharma A/S
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Phase II
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Elsiglutide
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ZP-1846
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peptides synthétiques
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diarrhée
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Zealand Pharma A/S
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Phase II
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GLP-2
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Mise à jour en attente
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peptides synthétiques
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Syndrome d'intestin court (SIC), Insuffisance intestinale
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Alberta Health Services
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Phase II
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GLP-2 à action prolongée
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Mise à jour en attente
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Mise à jour en attente
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Syndrome du grêle court (SBS)
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OPKO Biologics (anciennement Prolor Biotech),
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Préclinique
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Oral GLP-2
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Mise à jour en attente
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Mise à jour en attente
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Maladies gastro-intestinales
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Applied Molecular Transport, Inc.
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Préclinique
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NM-003
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GLP-2-XTEN, conjugaison chimique, agoniste de GLP-2 à action prolongée, NB-1002
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E. coli
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Syndrome du grêle court (SBS)
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9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
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Préclinique
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Mise à jour en attente
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Syndrome du grêle court (SBS)
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PhaseBio Pharmaceuticals
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Préclinique
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Analogues de GLP-2
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Analogues GLP2 oraux
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Mise à jour en attente
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Maladies gastro-intestinales
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Entera Bio
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Préclinique
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Référence :
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 févr. 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
