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L'insulina umana ricombinante è un caso paradigmatico della produzione di massa di farmaci ingegnerizzati geneticamente e una cruciale applicazione per l'espressione microbica. Dalla sua scoperta avvenuta un secolo fa, i medicinali a base di insulina hanno subito continui miglioramenti, trasformando infine il diabete, in particolare il diabete di tipo 1, in una condizione cronica gestibile.

L'insulina è evoluta dalla sua forma iniziale a azione breve a forme a azione intermedia, rapida e prolungata. L'insulina ricombinante umana, come il Novolin R di Novo Nordisk, è considerata a azione breve. L'insulina protamina rientra nella categoria a azione intermedia, con esempi che includono Novolin N e Humulin N. Lo sviluppo di insuline a lunga durata e a azione rapida si basa principalmente su analoghi dell'insulina, che migliorano la loro farmacocinetica utilizzando strategie come la creazione di mutanti dell'insulina umana o apportando modifiche con acidi grassi. Notoriamente, Yaohai Bio-Pharma eccelle nella produzione di vari analoghi dell'insulina con alta capacità operativa e sistemi di espressione maturi per soddisfare i diversi requisiti dei clienti.

Recentemente, ci sono state nuove innovazioni nel campo dell'insulina. Il 21 marzo 2024, Novo Nordisk ha annunciato che il suo analogo di insulina ad azione ultraprolungata, Insulin icodec, era stato approvato per il marketing dal Comitato per i Prodotti Farmaceutici per l'Uso Umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) . Con questa approvazione, più di 10 insuline umane ricombinanti e analoghi dell'insulina umana hanno ora ottenuto l'autorizzazione al marketing, contando solo le approvazioni di nuovi farmaci.

Emivita

L'insulina icodec ha un'emivita eccezionalmente lunga di circa 196 ore. Questa formulazione è progettata per soddisfare le esigenze basali di insulina di un'intera settimana con una singola iniezione sottocutanea. Per raggiungere questa emivita prolungata, è necessaria una modifica unica della molecola di insulina, che porta alla formazione di un deposito circolante legato all'albumina di icodec.

L'inclusione di una catena laterale di acido difattico C20 a B29K, legata tramite un ponte idrofilo, facilita un legame robusto ma reversibile con l'albumina, che è 10 volte più forte di quello dell'insulina detemir. Inoltre, sostituzioni strategiche di aminoacidi (A14E, B16H e B25H) mitigano la degradazione enzimatica dell'icodec e riducono il legame e la chiarificazione al recettore dell'insulina (IR), portando all'estensione della sua emivita.

Confronti con l'insulina umana

L'insulina icodec si comporta in modo simile all'insulina umana (HI), ma presenta una velocità di eliminazione più lenta. Le valutazioni in vitro confermano che l'icodec agisce come un agonista specifico e completo del recettore umano dell'IR, riflettendo il meccanismo dipendente dalla dose dell'HI. Ciò è evidenziato dalla sua capacità di fosforilare l'IR e attivare cascate di segnalazione intracellulari (come phospho-AKT e -ERK). I test funzionali rivelano che l'icodec induce effetti metabolici simili all'HI, compresa la cattura del glucosio e la lipogenesi nei adipociti, nonché la stimolazione della sintesi di glicogeno negli epatociti. Notoriamente, l'affinità dell'icodec per il recettore IGF-1 è relativamente inferiore rispetto al suo legame con l'IR.

Inoltre, studi in vitro su cellule epiteliali mammelle primarie umane (HMEC), nonché su cellule di carcinoma mammario (MCF-7) e colon (COLO 205), indicano che l'icodec mostra un effetto mitogeno mitigato rispetto all'HI.

Efficacia e Sicurezza

In termini di efficacia, i dati mostrano che l'icodec ha una non inferiorità nella riduzione dell'HbA1c (emoglobina glicata) rispetto agli insulini di terza generazione come l'insulina degludec e l'insulina glargine, il che significa che l'effetto di controllo del glucosio sanguigno dell'insulina icodec iniezione settimanale non è inferiore a quello dell'insulina iniettata una volta al giorno. Un'analisi più approfondita rivela che il livello di HbA1c (emoglobina glicata) diminuisce in modo più significativo nel gruppo trattato con insulina icodec, dimostrando un effetto ipoglicemico superiore rispetto alla formulazione quotidiana di insulina.

In termini di sicurezza, l'ipoglicemia è l'effetto collaterale più preoccupante per tutti gli utenti di insulina. Lo studio indica che non c'è differenza statistica nel rischio di ipoglicemia tra le formulazioni settimanali e quotidiane di insulina. Per quanto riguarda gli altri effetti collaterali, l'insulina icodec non mostra differenze significative nei tassi di incidenza rispetto alle precedenti formulazioni di insulina.

Conclusione

Va notato che, sebbene attualmente sul mercato sia disponibile solo l'icodec come insulina ultra-lunga durata, l'icodec non è indispensabile. Molte altre insuline ultra-lunghe sono ancora in fase di ricerca. Inoltre, Yaohai Bio-Pharma, con la sua vasta esperienza nella produzione di insulina, può produrre un biosimile dell'insulina icodec che offre una efficacia e sicurezza comparabili.

Yaohai Bio-Pharma sta inoltre attivamente cercando partner istituzionali o individuali a livello globale e offre le compensazioni più competitive dell'industria. Se hai domande, non esitare a contattarci: [email protected]